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IVD与LDT的泛讨论！

发表时间：2022-10-18 14:42

一、LDT与IVD的概念释义、内涵间联系与差异

LDT（laboratory developed test），即实验室研发诊断试剂、实验室自建检测方法；

IVD（In vitro diagnostics），即体外诊断试剂；

LDT与IVD经常放在一起讨论，但实际二者的实施主体并不一致。LDT的实施主体是临检实验室（既可以是第三方独立实验室，也可以是医院等医疗机构的实验室）；而IVD的实施主体是医疗器械生产商。相对应的监管部门、监管路径也有所区别（现在原本管后者的FDA想把手伸到前者医疗服务领域，就激起了前者的普遍不满，详见本文第二部分）。

而日常通俗理解，指的是两者监管模式的差异，核心区别在于：用于临床诊断的试剂是否走注册路径，取得NMPA\FDA等主管部门的注册审批。

这段绕口令可能有助于理解IVD与LDT的内涵：

实验室如果是自建项目，属于LDT的管辖范畴，首先需要实验室有资质（美国根据CLIA'88将临床实验室的资质分类，根据可以开展不同复杂度的试验）；
实验室改变IVD产品的试验流程、预期用途等，该场景下IVD产品实则变为LDT产品；
将LDT产品逐渐标准化，积累临床有效性的数据指标，用于产品的注册报批，如获证，LDT产品又变为IVD产品。这个推进过程，往往由同属一个集团或合作关系的医疗器械生产商完成。
LDT仅限在开发该项目的实验室内部使用，不可以像IVD产品一样作为检测试剂出售给任何其它医疗机构、实验室。

二、LDT的监管体系在美国并非完美运行的状态，目前也在经历巨大冲击，而冲击最直接的原因，也在于基因检测等新兴项目的蓬勃发展，旧的监管体系已不再适用。

在美国对于LDT的监管体系中，主要由医疗保障服务中心（CMS）根据CLIA修正案对其进行监督，FDA属于辅助角色，对LDT行使执法自由裁量权，即FDA不强制LDT执行注册程序，但是保留根据具体情况随时采取强制措施的权利。

这里的背景是：原有LDT大多为风险可控、使用范围相对较窄的项目。但随着基因检测的发展，大量独立医学检验实验室的出现，技术的复杂性也在提高，检测结果更多参与到临床决策，面向的人群也越来越广，甚至直接面向终端人群进行检测，LDT项目带来的影响日益增加。LDT的监管也面临很大挑战。

在LDT监管政策的适应调整中，美国目前也尚未找到较好的解决方案。关键的两个部门，FDA与CMS，也处在动态博弈中。一方面，FDA逐渐强化监管，由以往的辅助监管逐渐转变为主动监管角色；另一方面，CMS及其关联方，不想放权，还是希望在原有大的框架下解决目前的监管难题。总的趋势，还是监管在加强，以控制风险和影响。（感兴趣的朋友，可搜索：VALID法案。）

从这一点来说，美国LDT监管模式，仍非一个完美范本。国内想要抄现成的作业，无奈学霸都拿不准。好的是学霸给出了一个解题思路，至于答案，就靠双方的发挥了。

三、站在患者、医院和企业层面来看，LDT模式的必要性：

举几个例子：

罕见遗传病诊断领域，由于报证所需要的资金大、周期长，投产比不高，很多企业并没有驱动力去做相关产品的注册报批工作，导致无IVD产品可用；另外，可能因为受众太少，难以达到临床性能验证要求而得不到批准；

肿瘤基因检测领域，由于指南发展快，IVD产品注册报批速度并不能跟上指南迭代的速度，这就导致很多在国际上已经被证实具有临床意义的靶标或者新发现的具有临床价值的标记物等无法快速应用于患者诊疗；

技术更新迭代速度快，旧的注册审评程序可能无法客观对新技术产品进行有效评估；

基于以上等场景，患者希望从先进的检测方法中获益；医院希望能够解决患者关切，同时与国际通道同台竞技；企业希望投产效益好。这几点，IVD产品显得笨拙而缓慢，具有更新速度快、使用场景灵活的LDT产品，确实可以发挥更大的作用。

四、站在监管层面来看，LDT监管的必要性、现实难度和顾虑：

在官方政策文件中，并没有LDT一说。尽管业内呼吁已久，国内“LDT”相关政策还是姗姗来迟、犹抱琵琶半遮面的状态。

影响最大的，是2021年6月1日最新修订的《医疗器械监督管理条例》（739号令）53条，“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门制定”。其中，“自行研制”，被广泛解读为LDT模式打开了大门。

其后，2022年两会期间，部分代表对LDT提交提案；上海浦东新区、广州市等在部分产业规划文件中，也提及对“LDT”的支持表态。尽管如此，至今还没有哪一个地区出台具体的实施细则。

官方的审慎，与业界的期盼，形成强烈对比。IVD与LDT模式，一个强化监管、一个鼓励创新，互为补充，貌似是最佳的解决方案。但临床实践中，一旦放开口子，很容易泥沙俱下。想要人人都守规矩很难，想要每个企业都自愿自行底线约束，也很难。届时既无法保障消费者或患者的切身利益，又无法真正地促进技术创新和行业发展，再往回收，只会造成更大的冲突和割裂。

但LDT模式在现实中已然长期存在，官方长期默许状态也非长久之策。例如新冠检测中第三方实验室使用的自研核酸检测试剂、遗传病检测项目、肿瘤大panel基因检测、mNGS检测、消费级基因检测项目等，从内涵来说，大多均已经属于LDT的范畴。

目前来看，在条件充裕的区域，试点先行，积累经验，可能符合国内目前的实际情况。这里需要药监局、卫健委、临检中心等主管部门，打破部门壁垒，给出可实操性的方案；也需要医疗机构、企业大胆决策、主动参与；第三方（学会、协会等）评估体系的建立及与监管体系的融合。纸上谈兵容易，现实推进何其艰难。可能需要一个事件契机，也可能需要一个强人牵头，来破除避障。

五、一个基本判断：做不好IVD产品的企业，也做不好LDT产品

尽管两者监管方式不同，要求有所差异，但两者核心内涵应该是趋同的：

一项面向临床的医疗检测项目，并非等同科学研究试验。审慎心态下，需要保证检测的临床有效性，保证批间稳定、结果可靠；由此回溯到对于实验室质量体系的控制要求、检测的研发路径、评价体系等，两者都应是共通的。

一个IVD产品从产品立项、研发、临床评价到注册报批，一般在3-5年的时间，虽然慢一些，但获批的产品，基本保证了产品的质量，不至于出现大的问题。以IVD的逻辑去开发LDT产品，把LDT产品作为pre-IVD产品打磨，最终实现IVD产品化，可能是现实的路径。

Ps：坊间流传一份笔名“老败”所写《创新体外诊断试剂研发的体会与思考：从技术方法到产品策略》，言辞真切，均为个人切身感悟，实操性、可阅性极强，强烈推荐笔者朋友搜索阅读。

六、LDT，是解药，还是毒药？