肿瘤伴随诊断：高通量NGS与荧光定量PCR双轮驱动、双翼齐飞

作为基因检测行业的头部媒体，在部分企业发展陷入困境，各方的一片唱衰声中，我们大胆地说“No”，行业的发展是有一些寒气，但更多的是希望，10月12日，国家医保局发布《对十三届全国人大五次会议第4221号建议的答复》，对肿瘤基因检测项目纳入医保以及带量采购给予正式回应。

部分地区已将部分基因检测项目纳入医保支付范围。除此之外，对于“安全有效、费用适宜且收费标准明确”的基因检测项目，也将有望纳入医保！越来越多的基因检测项目进入临床、纳入医保，就是行业发展的绝对保障，其中，肿瘤伴随诊断的应用面将会越来越宽广。

肿瘤伴随诊断是分子诊断中的核心领域之一，凭借检测时间短、灵敏度高、特异性强等优势，已成为肿瘤精准诊疗中的重要环节，应用场景与临床指导的价值不断增强。在 NGS 和液体活检技术不断突破、新靶点和新靶向药物的不断发现、医保端对靶向药物和伴随诊断产品的覆盖日益全面等趋势的驱动下，临床需求不断增强，行业层面也涌现出一些持续发展后劲强、产品线完备且可正向盈利的优质企业。

NGS 和液体活检技术突破：PCR 技术目前已较为成熟，优势在于检测结果精准、检测价格低、且产品合规化高，主要体现在临床销售的产品和注册产品一致性强（NGS则远非如此，经常出现以获证小panel中标、无证大panel入院等现象）、医保支持力度大；而劣势则集中体现在一次检测的信息量相对较少、应用具有一定的局限性，例如只适用于靶向药物的伴随诊断，不适合免疫药物等。NGS则相反，最大的优势就是高通量，可实现大 Panel 检测，单次检测信息量大。2020 年 8 月，FDA 批准了首个基于 NGS 技术的癌症液体活检产品，可同时检测 55 个肿瘤基因的突变；2020 年 7 月，贝瑞基因发布大 Panel 基因检测产品“和全安”，可同时检测 654 个基因。近期又陆续有多家NGS公司的产品获证（可参见基因谷近期发布的NMPA获批NGS产品合集），相信未来随着更多大 Panel肿瘤伴随诊断产品的推出，也会出现大panel获证的新机会。

医保对靶向药物和肿瘤伴随诊断产品的覆盖不断增加：2017 年起医保局连续开启了三轮医保谈判降价，大部分主流靶向药价格得到了大幅度的下降，靶向药物纳入医保范围且降价明显，将带动伴随诊断产品渗透率的不断提升。在靶向药物降价的同时，肿瘤基因检测也开始进入医保， 2018年12月北京市医疗保障局发布《北京市关于规范调整病理等医疗服务价格项目的通知》，明确自2019年6月15日起，调整部分医疗服务价格项目纳入本市基本医疗报销和工伤保险支付范围。其中包括肿瘤组织脱氧核糖酸（DNA）测序，该项目价格3800元，属于北京医保乙类，医保报销额度在70%-90%。头部公司的PCR获证产品也被纳入到北京医保报销范围内，价格为300-640元不等，在此价格基础上可增加引物、位点，需要加收100-500元不等。

未来随着靶向药物的进一步降价，以及更多的省份将肿瘤基因检测纳入医保，肿瘤基因检测的需求会不断地提升。这些肿瘤药物使用前都必须进行合规基因检测后才可报销药费，不仅如此，国家卫健委颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）》也明确指出：对于有明确靶点的药物，须遵循基因检测后方可使用的原则。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过伴随诊断验证的方法。不得在未做相关检查的情况下盲目用药。

表1   常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物

同时，不容忽视的是，近期医院开展LDT的新法规使得NGS在临床场景的合规化应用不断加速，一定程度上开始对PCR市场造成一定的冲击。

NGS与PCR双轮驱动的互补与优势：PCR和NGS临床应用具有一定的互补性。虽然PCR仍然是癌症诊断最常用的技术，但NGS作为PCR测试的补充，在产生更精确的诊断结果方面显示出越来越大的潜力。例如，NCCN胃癌指南指出，所有MSI突变的新患者都需要首先通过PCR进行测试，如果组织样本足够，也应使用NGS。对于靶向新生物标志物且尚未获批准的创新药物，如临床试验中的Claudin 18.2抑制剂和多靶点药物，NGS比PCR具有更高的潜力，因为PCR更适合检测已知的生物标志物。

此外，某些类型的突变只能通过一种单一的PCR或NGS批准的产品检测到，例如白血病的基因融合突变（PML-RARα，AML1-ETO，BCR-ABL1）只能由批准的PCR IVD产物检测，而肺癌的MET突变只能通过批准的NGS的 IVD产品检测到。对于由于MET突变而对EGFR靶向药物产生耐药性的肿瘤患者，PCR和NGS的组合用于精确诊断和药物治疗可能是最佳选择。

同时，经批准的基于 PCR 和 NGS 的精准诊断试剂盒所覆盖的位点并非完全一致。对于已批准的精密诊断试剂盒，HER2扩增和BCR-ABL1等突变只能通过PCR试剂盒检测，而NGS是检测MET扩增和HER2外显子20突变等突变的唯一选择。对于可能发生几种类型的基因突变的癌症，例如同时具有HER2扩增和HER2外显子20突变可能性的乳腺癌，PCR和NGS对于突变检测都是必不可少的。

所以，总的来说，高通量NGS和荧光PCR在肿瘤基因检测应用上各有千秋，PCR会长期存在，但是市场增长率低，短期内有伴随资质的PCR试剂盒会有更好的销量。正因为如此，很多企业在肿瘤伴随诊断产品布局时，也是NGS和PCR同时并重。例如，2021年12月由北京雅康博生物科技有限公司自主研发的人KRAS 基因突变检测试剂盒（荧光 PCR 法）通过国家药品监督管理局（NMPA）的审核，正式获批第三类医疗器械注册证（国械注准20213401103）。

该试剂盒是国内首款基于PCR平台具有伴随诊断功能的KRAS基因突变检测试剂盒，可用于体外检测成人结直肠癌患者的7种KRAS基因突变，辅助临床医生判断患者使用西妥昔单抗注射液的获益情况。

同时，NGS无疑将是肿瘤伴随诊断的未来的大趋势，其市场增长率高，发展模式也将会呈现多样化：既会以IVD的业务模式形式不断增长（即试剂盒获批后进入采购序列），也会以LDT的形式涌现出更多头部医院自主开展肿瘤伴随诊断的成功案例。

现实骨感、未来可期。国内NGS领域经过8年左右的行业发展与产业迭代，NGS市场却已逐渐出现市场格局碎片化严重、头部企业增长乏力、亏损严重等等现象，究其原因或许和过去一段时间资本的盲目追捧与逐渐偏离价值本真的投资模式与商业模式不无关系，甚至是导致业内出现这种现象的直接原因与推手之一。

正如近期在行业圈与投资圈广泛传阅的一些分析文章所指出的：相当数量的NGS龙头企业主要业务线增长疲软、毛利率持续下降，已出现年复合成长率高的也就在20%左右，甚至低的已经开始负增长的现象，这对于只有8年左右成长历史的“年轻”行业细分领域来讲，不能不说是存在比较严重的结构问题和产业发展隐患的。

然而值得我们欣慰的是，在这个行业大背景下，一些之前属于“第二梯队”的企业虽然没有得到资本市场的盲目支持，但其增长性反而更好、发展更加稳健、受不良商业模式的影响和冲击也比较小，甚至在规模上已呈现出超过头部企业的趋势，并且也早于其他头部企业可以开始实现正向盈利。例如，业内某核心PCR+NGS双轮驱动的企业去年的LDT样本例数已达到近6万例，过去3年业务规模的复合成长率也已达到50%，并且开始盈利，远超头部企业招股书所披露的数据。

我们相信，这些之前看起来“小而美”的企业，虽然在外界不是那么被人注意，但恰恰是我们这个行业亟需的隐形冠军，或许未来将带领整个行业走出一条不纯依赖于烧钱模式的更加绿色可持续的发展之路。我们也期待，资本端也可以更理性的对待这个行业的发展模式和业绩特征，更长期谨慎的考察一个企业的发展路径，使得在资本的助力下真正迎来整个行业属于自己的春天。