说到宫颈癌筛查就必须要提及甲基化检测了，很多人不明白为什么说甲基化检测是筛查宫颈癌最精准的技术呢。这其实要从宫颈癌的形成过程说起，下面由未凡生物为您具体介绍！
1、HPV病毒通过微小创口到达基底干细胞，并将遗传物质DNA送入到宫颈细胞内【1】。 2、病毒基因组整合到宫颈细胞基因组，有整合才有可能发展为癌。此时细胞会有轻微的形态学的改变，病毒会增殖。 3、机体识别外源病毒，引起免疫反应，90%HPV病毒感染会自动清除，成为一过性感染。 4、HPV病毒在整合过程中，E2的结构破坏，病毒致癌基因E6/E7表达增加，宫颈细胞轻度病变，癌症风险有所提高。 5、E6/E7的过量表达，导致宫颈细胞内甲基化状态失衡，关键肿瘤抑制基因启动子区域发生异常甲基化，抑癌功能丧失，细胞癌化，癌症风险大大提高。 我们来看一下E6和E7诱导基因高甲基化的共同机制。两种癌蛋白的共同目标是DNMT1，它通过不同途径被E6/E7激活。与E6通过SP1间接激活DNMT1不同，E7同时具有直接和间接激活DNMT1的机制。在E6和E7的间接机制中，两种关键的肿瘤抑制蛋白p53和pRb均存在蛋白酶体降解。p53和pRb相关的转录因子Sp1和E2F分别与DNMT1启动子结合，诱导DNMT1过表达【2】。肿瘤抑制基因启动子区域CpG岛高度甲基化而沉默，最终导致宫颈癌的发生。 基因甲基化
① 在整个宫颈癌的发生过程中，每个阶段的风险不一样，HPV病毒的感染风险比未感染HPV的风险要高，抑癌基因甲基化异常患者风险更高，基因甲基化异常是癌化的重要指标。 ② 对于宫颈脱落细胞，特异性甲基化标志物能够检测出转化型CIN（在短期内进展为癌风险很高的病变）及癌症，且敏感性很高。 ③ CIN2/CIN3病变检测到特异性甲基化标志物应立即治疗，因为在短期内进展为宫颈癌的风险很高。 ④ 细胞学从形态上区分CIN2/CIN3及癌症，敏感性不高，容易漏掉转化型CIN和癌症，基因甲基化相对于细胞学更早期、更客观。 ⑤ 临床上宫颈癌基因甲基化检测可作为HPV阳性女性的分流工具，甲基化检测对检出宫颈癌的敏感性高，有潜力作为主要的筛查工具。 ⑥ 宫颈癌基因甲基化检测可作为CIN病变的管理，防止CIN1/CIN2/CIN3的过度治疗。 ⑦ 自取样+HPV检测+甲基化标志物有望成为未来宫颈癌筛查的常规方案【3】。 宫颈上皮内瘤变(tCIN)向癌症转化过程中所必需的宫颈细胞细胞分子层面的改变。人类乳头瘤病毒(HPV)相关和宿主细胞分子恶变与宫颈癌进展分析显示，调控细胞增殖的信号p16/ki67、细胞进入S期（DNA复制时期）MCM2/TOP2A，是宫颈细胞增殖的的标记，可作为tCIN的标记物，HPV的整合（检测技术受限）与致癌基因E6E7的过量表达，可以作为HPV阳性分流的工具，宿主细胞这些抑癌基因和miRNA（调控致癌基因的表达）的甲基化是tCIN和宫颈癌的标记，可作为HPV阳性分流的工具，染色体层面的恶变由于受到检测技术的限制，难开发产品，最后的基因突变主要发生在已经是癌细胞中，不便作为早期检测的工工具。在宫颈癌筛查检测中，出现在癌前高度病变即在短期内进展为宫颈癌高风险病变中高频出现的标记，在临床上就会具有最佳的灵敏度和特异度，图中颜色强度表示检测的水平或频率(红色表示高水平或高频率)，虚线表示不频繁或未知的检测。那么病毒和宿主细胞基因甲基化可作为筛选、诊断和治疗策略的标记的潜在应用【3】。 简单的说基因甲基化程度是宫颈癌发生过程中重要标识，宫颈细胞遭受持续性的高危型HPV病毒感染后，宿主细胞中一些基因的甲基化水平会发生变化，并且甲基化程度随着细胞病变的严重性而增加，从正常宫颈细胞到癌前病变，再到癌的发展过程中呈现出阶段特异性及累加性，我们通过检测宫颈癌甲基化的程度便可准备判断被检测者当前宫颈癌细胞状态，达到准确筛查宫颈癌的效果。 1. Herfs, M., et al., A discrete population of squamocolumnar junction cells implicated in the pathogenesis of cervical cancer. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(26): p. 10516-21.
2. Sen, P., P. Ganguly, and N. Ganguly, Modulation of DNA methylation by human papillomavirus E6 and E7 oncoproteins in cervical cancer. Oncol Lett, 2018. 15(1): p. 11-22.
3. Steenbergen, R.D., et al., Clinical implications of (epi)genetic changes in HPV-induced cervical precancerous lesions. Nat Rev Cancer, 2014. 14(6): p. 395-405.
